Восемнадцать лет спустя после "Миссии от Самого Бога" Элвуд Блюз (Дэн Эйкройд) выходит из тюрьмы.
Тогда, Элвуд и его брат создали блюз-банд, чтобы, заработав концертами деньги, выкупить родной детский дом, идущий с молотка. В этом и состояла их "Миссия от Самого Бога".
Но прошло восемнадцать лет, и многое изменилось за время отсутствия Элвуда: его партнер Джек уехал, блюз-бэнд распался, а приют, где он воспитывался, разрушен. Элвуд понимает, что настало время новой "миссии" и необходимо все начинать заново. Он решает снова собрать свой блюз-бэнд, на этот раз с помощью "томного бармена" (Джон Гудмэн), чтобы принять участие в конкурсе "Битва Музыкальных Групп" Королевы Моуссетт (Эрика Баду), и помочь встать на путь истинный строптивому музыкально одаренному подростку по имени Бастер.
Но в загадочной музыке Братьев Блюз обнаруживается такое магическое сумасшествие... или сумасшедшая магия, что рано или поздно Элвуду приходится объяснять это обстоятельство полиции.