Фатальные события могут привести к захвату власти в мире вампирами, объявившими войну Блэйду (Уэсли Снайпс). Их вернувшийся мессия Дракула разворачивает широкую успешную кампанию по дискредитации Блэйда, который становиться для людей врагом номер один. Беглец, отверженный людьми, открывшими на него охоту, Блэйд находит неожиданную помощь в лице бывшего вампира Короля Ганнибала (Райан Рейнольдс), связанного с группировкой "Ночных охотников".
По мере того, как приближается финальная схватка, становиться ясно, что союзники оказываются врагами: "Ночные охотники" задумали использовать в качестве биологического оружия по борьбе с вампирами ДНК самого Блэйда, для которого это означает лишь одно - смерть.